Les bactéries tumoricides, ou bactéries carcinolytiques (ou (en) Tumor-homing bacteria ou encore (en) Tumor-targeting bacteria) sont un groupe de bactéries anaérobies facultatives ou obligatoires (capables de produire de l'adénosine triphosphate lorsque l'oxygène est absent et mourant à des niveaux d'oxygène normaux) pouvant cibler les cellules cancéreuses dans le corps, supprimer la croissance tumorale et survivre dans le corps pendant un certain temps, longtemps même après l'infection. Lorsque des bactéries de ce type sont administrées dans le corps, elles migrent vers les tissus cancéreux et commencent à se développer, puis déploient leurs mécanismes respectifs pour détruire les tumeurs solides. Chaque espèce de bactérie utilise un processus différent pour éliminer la tumeur. Les bactéries tumoricides courantes comprennent notamment Salmonella, Clostridium, Bifidobacterium, Listeria et Streptococcus. Les premières recherches sur ce type de bactéries ont été mises en évidence en 1813 lorsque les scientifiques ont observé que les patients atteints de gangrène gazeuse, une infection causée par la bactérie Clostridium, pouvaient engendrer des régressions tumorales.
Mécanismes d'inhibition tumorale
Différentes souches de bactéries tumoricides dans des environnements distincts utilisent des processus uniques ou similaires pour inhiber ou détruire la croissance tumorale.
1) Les toxines bactériennes de S. Typhimurium, Listeria et Clostridium peuvent tuer directement les cellules tumorales en induisant l'apoptose ou l'autophagie. Les toxines délivrées via Salmonella peuvent réguler positivement la Connexine 43 (Cx43), conduisant à des jonctions lacunaires induites par les bactéries entre la tumeur et les cellules dendritiques (CD), qui permettent une présentation croisée des antigènes tumoraux aux CD.
2) Lors de l'exposition aux antigènes tumoraux et de l'interaction avec des composants bactériens, les CD sécrètent des quantités importantes de la cytokine pro-inflammatoire IL-1β, qui active ensuite les cellules T CD8+.
3) La réponse antitumorale des cellules T CD8+ activées est encore renforcée par la flagelline bactérienne (une sous-unité protéique du flagelle bactérien) via l'activation de TLR5. Les protéines perforine et granzyme sécrétées par les cellules T CD8+ activées tuent efficacement les cellules tumorales dans les tumeurs primaires et métastatiques.
4) La signalisation de la flagelline et du TLR5 diminue également l'abondance des cellules T régulatrices CD4+ CD25+ (Treg), ce qui améliore par la suite la réponse antitumorale des cellules T CD8+ activées.
5) La flagelline de S. Typhimurium stimule les cellules NK à produire de l'interféron-γ (IFN-γ), une cytokine importante pour l'immunité innée et adaptative.
6) Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) infectées par Listeria se transforment en un phénotype immunostimulant caractérisé par une production accrue d'IL-12, ce qui améliore encore les réponses des cellules CD8+ T et NK.
7) Les infections à S. Typhimurium et à Clostridium peuvent toutes deux stimuler une accumulation importante de neutrophiles. Une sécrétion élevée de TNF-α et de ligand induisant l'apoptose liée au TNF (TRAIL) par les neutrophiles améliore la réponse immunitaire et tue les cellules tumorales en induisant l'apoptose. L'inflammasome des macrophages est activé par contact avec des composants bactériens (LPS et flagelline) et des cellules cancéreuses endommagées par Salmonella, entraînant une sécrétion élevée d'IL-1β et de TNF-α dans le microenvironnement tumoral.
NK cell : cellule tueuse naturelle. Treg cell : cellule T régulatrice. MDSC : cellules suppressives dérivées des myéloïdes. P2X7 : purinocepteur 7-récepteur ATP extracellulaire. LPS : lipopolysaccharide.
Mécanismes uniques
- La bactérie Salmonella tue les cellules tumorales par multiplication bactérienne incontrôlée qui peut conduire à l'éclatement des cellules cancéreuses. De plus, les macrophages et les cellules dendritiques (type de globules blancs) de ces tumeurs colonisées par Salmonella sécrètent de l'interleukine IL-1β, une protéine responsable de l'activité anti-tumorale.
- La flagelline de Salmonella Typhimurium augmente à la fois l'immunité innée et adaptative (mécanismes de défense non spécifiques et spécifiques) de la bactérie en stimulant les lymphocytes NK (cellules Natural Killer) à produire de l'interféron-γ (IFN-γ), une cytokine (protéine régulatrice) importante pour cette immunité.
- Listeria inhibe les tumeurs grâce à la production médiée par la NADPH oxydase (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase) de ROS (espèces réactives de l'oxygène) qui est un processus de signalisation cellulaire qui active les cellules T CD8+ (cellules qui détruisent les tissus cancéreux) qui ciblent les tumeurs primaires.
Mécanismes similaires
- Clostridium, S. Typhimurium, Listeria produisent des exotoxines (comme la phospholipase, l'hémolysine, la lipase) qui endommagent la structure membranaire et les fonctions cellulaires de la tumeur, en induisant l'apoptose ou l'autophagie ce qui programme la mort de la cellule.
- Les infections à Salmonella, Clostridium et Listeria favorisent l'élimination des tumeurs en augmentant les cytokines et les chimiokines (protéines régulatrices de la signalisation cellulaire) qui régulent les sites infectés à l'aide de granulocytes et de lymphocytes cytotoxiques (GB qui tuent les cellules cancéreuses).
Traitements médicaux confirmés
La thérapie bactérienne anti-cancer est un domaine émergent pour le traitement du cancer. Bien que de nombreux essais cliniques soient en cours, à l'heure actuelle, seuls quelques traitements confirmés sont administrés aux patients.
Traitement avec des souches vivantes de bactéries
L'utilisation de la souche vivante atténuée de Mycobacterium bovis, également connue sous le nom de Bacillus Calmette-Guérin (BCG), est un traitement confirmé du cancer de la vessie. La BCG-thérapie se fait par instillation intravésicale (administration de médicament dans la vessie via un cathéter) et est utilisée depuis 1970 chez les patients atteints de ce type de cancer.
En raison des régions nécrotiques et hypoxiques des cellules carcinolytiques (zone de résistance au traitement), l'administration de médicaments de chimiothérapie peut être altérée. Par conséquent, Salmonella peut être associée à une chimiothérapie pour assurer le traitement et le transport, car Salmonella n'est pas affectée par ces régions. De plus, la souche mutante de Salmonella VNP20009 a augmenté en nombre à partir de cette combinaison, ce qui provoque une inhibition supplémentaire des cellules cancéreuses en stimulant les protéines anti-tumorales.
Traitement avec des bactéries génétiquement modifiées
Les bactéries tumoricides peuvent être génétiquement modifiées pour améliorer leurs activités anti-tumorales et être utilisées pour transporter du matériel thérapeutique en fonction des besoins médicaux. Elles sont généralement transformées en un plasmide qui contient l'expression génique spécifique de ces protéines thérapeutiques de la bactérie. Une fois que le plasmide a atteint le site cible, la séquence génétique de la protéine est exprimée et la bactérie peut avoir son plein effet biologique. Actuellement, il n'existe aucun traitement approuvé avec des bactéries génétiquement modifiées. Cependant, des recherches sont menées sur Listeria et Clostridium en tant que vecteurs pour transporter l'ARNi (qui supprime des gènes) pour le cancer colorectal.
Sécurité de la thérapie bactérienne contre le cancer
Certaines bactéries carcinolytiques actives peuvent être nocives pour le corps humain car elles produisent des toxines qui perturbent le cycle cellulaire, ce qui entraîne une altération de la croissance cellulaire et des infections chroniques. Cependant, de nombreuses façons d'améliorer la sécurité des bactéries carcinolytiques dans le corps ont été trouvées. Par exemple, lorsque les gènes virulents des bactéries sont éliminés par ciblage génique, un processus où les gènes sont supprimés ou modifiés, sa pathogénicité (propriété de provoquer une maladie) peut être réduite.
Effets indésirables
- Les mutations de l'ADN de la bactérie tumoricide dans le corps peuvent entraîner des problèmes tels qu'une infection extrême et un échec du traitement, car les gènes exprimés seront différents et rendront la bactérie non fonctionnelle.
- Une lyse tumorale incomplète ou une colonisation par la bactérie peut entraîner un retard de traitement et nécessitera l'utilisation d'autres traitements anticancéreux tels que la chimiothérapie ou une combinaison de plusieurs. Un traitement retardé ou combiné provoque de nombreux effets sur le corps tels que des vomissements, des nausées, une perte d'appétit, de la fatigue et une chute des cheveux.
Prévention des effets indésirables
- La suppression du gène msbB de Salmonella par génie génétique entraîne la perte de lipide A (un lipide responsable des niveaux de toxicité des bactéries gram-négatives) et réduit donc la toxicité de la bactérie de 10 000 fois.
- La production des mutants auxotrophes (souches de micro-organismes ne proliférant que dans un milieu complété par une substance spécifique) qui ne peuvent pas se répliquer efficacement dans un environnement où un nutriment particulier requis par la souche mutante est rare, peut contrer certains effets indésirables. Salmonella A1-R représente une telle souche, auxotrophe pour les acides aminés leucine et arginine qui sont enrichis dans la tumeur mais pas dans les tissus normaux. Par conséquent, dans la tumeur, Salmonella A1-R se développera mais pas dans les tissus normaux, empêchant ainsi les infections et augmentant la sécurité du traitement.
Recherche
Les bactéries les plus étudiées pour le traitement du cancer sont Salmonella, Listeria et Clostridium. Une souche génétiquement modifiée de Salmonella (TAPET-CD) a terminé les essais cliniques de phase 1 pour les patients atteints d'un cancer métastatique de stade 4. Des vaccins anticancéreux à base de Listeria sont actuellement produits et font l'objet de nombreux essais cliniques. Des essais de phase I de la souche Clostridium appelée Clostridium novyi (C. novyi -NT) pour les patients atteints de tumeurs réfractaires au traitement ou de tumeurs qui ne répondent pas au traitement sont actuellement en cours.
Voir également
Références
