| Médicament | Actinomycine D, étoposide, (RS)-cyclophosphamide et actinomycine D |
|---|---|
| Spécialité | Oncologie |
| CISP-2 | L71 |
|---|---|
| CIM-10 | C41.9 |
| CIM-9 | 170.9 |
| ICD-O | 9260/3 |
| OMIM | 133450 |
| DiseasesDB | 4604 |
| MedlinePlus | 001302 |
| eMedicine | 990378 |
| MeSH | D012512 |
Le sarcome d'Ewing est une forme de cancer des os qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes (la moyenne d'âge est de 13 ans). Il concerne 10 % des tumeurs osseuses primaires. C'est une tumeur rare touchant trois personnes sur un million par an en France.
Les sarcomes d'Ewing extra-osseux sont très rares.
Cette tumeur osseuse de l'adolescent est plus fréquente chez les garçons et beaucoup plus fréquente chez les sujets blancs que chez les noirs. Les cellules responsables sont celles du mésenchyme, un tissu conjonctif qui sert de soutien aux autres tissus.
Le risque de métastase est important. Au moment du diagnostic, 25 % des patients présentent déjà une dissémination métastatique (40 % aux poumons, 30 % aux os, notamment la colonne vertébrale, 10 % dans la moelle osseuse). Compte tenu de la rareté de cette pathologie et de sa gravité, la prise en charge doit avoir lieu dans un service hautement spécialisé.
Historique
C'est en 1921 que James Ewing (1866-1943) décrit cette tumeur en la distinguant des lymphomes et autres types de cancer connus à cette époque. Le terme de « sarcome » est en fait impropre, il s'agit d'une tumeur neuroectodermique primitive : « primitive neuroectodermal tumor » ou PNET.
C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte, en 1984, et caractérisée, en 1992 par l'équipe dirigée par Olivier Delattre, directeur de l'unité Inserm 830, la translocation chromosomique responsable de la synthèse d'une protéine anormale, montrant que cette tumeur était due à un échange accidentel de matériel génétique entre les chromosomes 11 et 22, les deux gènes cassés et recollés de façon anormale aboutissaient à la naissance d'un gène muté dirigeant la mise en place d'un programme aberrant. Cette découverte permit la mise au point, en 1994, d'un test diagnostique de la tumeur d'Ewing, mais les cellules au sein desquelles se produisait l'échange restaient inconnues : endothéliales, neurales, épithéliales, etc.
En 2005, l'équipe du professeur Ivan Stamenkovic de l'université de Lausanne a démontré que les cellules d'origine de cette tumeur sont des cellules mésenchymateuses souches présentes dans l'os. Dans leur travail, le groupe du Pr Stamenkovic a montré que la translocation EWS-FLI-1 possède la capacité d'induire le facteur de croissance IGF1, de transformer des cellules mésenchymateuses normales en cellules tumorales, et qu'elle constitue l'évènement initiateur du développement de ce sarcome. Cette découverte a par la suite été confirmée en 2007 par le groupe de recherche du Dr Delattre, en collaboration avec l'Inserm de Tours, qui, après avoir mis en culture des lignée cellulaires de la tumeur, réussissent à « forcer » les cellules tumorales à retrouver leur statut d'origine. Ils ont ainsi confirmé qu'il s'agit de cellules souches mésenchymateuses capables de se différencier normalement en cellules soit osseuses, soit graisseuses. Cette découverte ouvre la voie à la création d'un modèle animal pour la recherche d'un traitement. Il va devenir possible de les rendre moins agressives et de s'opposer à leur prolifération.
En trente ans, le traitement a beaucoup évolué. Initialement axé sur la radiothérapie, il passe aujourd'hui par la chimiothérapie et l'exérèse de la tumeur au prix de possibles séquelles motrices.
Épidémiologie
Le sarcome d'Ewing est une tumeur rare. Elle est exceptionnelle dans la population d'origine africaine. Elle touche principalement le sujet jeune, avec 90 % des patients de moins de 20 ans et un âge médian de 14 ans. L'incidence est de 3/1.000.000.
Étiologie
Le mécanisme physiopathologique du sarcome d'Ewing est maintenant bien connu. Le mécanisme le plus souvent retrouvé est une translocation t(11,22) responsable de l'apparition d'une protéine de fusion nommée EWS-FLI1. Cette anomalie est retrouvée dans 85 % des tumeurs d'Ewing. Pour les 15 % restantes, il s'agit d'une translocation t(21;22) donnant lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG.
Dans les deux cas la protéine anormale entraîne une activation continue du récepteur membranaire IGF-1, responsable de la prolifération cellulaire.
À l'adolescence, au moment de la poussée de croissance, les cellules normales sont soumises à une intense signalisation par l'hormone de croissance et par l'IGF (insuline-like growth factor). Dans la tumeur d'Ewing, ces cellules perdent leur capacité d'être régulées par l'IGF d'où une prolifération anarchique.
Diagnostic
Observations cliniques
Les tumeurs peuvent se développer partout dans le corps, mais c'est principalement au niveau des os des membres inférieurs (fémur, tibia, péroné) ou dans le bassin qu'elles apparaissent. L'humérus et les côtes sont d'autres os particulièrement touchés.
Les symptômes les plus fréquents sont la tuméfaction, ou gonflement de la zone touchée, ainsi que des douleurs à la marche. Lorsque la tumeur est située sur les côtes, le patient se plaint d'une masse douloureuse.
30 % des patients, lorsque le cancer est détecté, présentent déjà des métastases au niveau des poumons et de la moelle osseuse.
Imagerie médicale
Le sarcome d'Ewing concerne principalement la diaphyse des os longs. On retrouve des lésions ostéolytiques avec réaction périostée, comme par exemple un triangle de Codman. La radiographie standard est complétée par un CT et/ou une IRM.
Anatomo-pathologie
L'analyse anatomopathologique du sarcome d'Ewing retrouve une prolifération de petites cellules tumorales rondes sans production osseuse. Il s'agit de cellules indifférenciées à noyaux hyperchromatiques. Il s'agit d'une tumeur neuroectodermique (PNET) osseuse ou extra-osseuse. Le terme de sarcome (origine mésenchymateuse) est donc impropre.
L'examen cytogénétique montre :
- une translocation spécifique t(11 ;22), plus rarement t(21 ;22) ou autres permet de confirmer le diagnostic dans plus de 90 % des cas ;
- la protéine synthétisée MIC2 est responsable de la transformation tumorale ;
- le proto-oncogène c-myc est exprimé dans le sarcome d'Ewing, ce qui n'est pas le cas du neuroblastome.
Bilan pré-thérapeutique
Le bilan pré-thérapeutique est parfaitement standardisé. Il comporte :
- biopsie chirurgicale pour histologie et biologie moléculaire (voire protocole euro-ewing) ;
- deux biopsies ostéo-médullaires et dix myélogrammes ;
- radiographie et IRM de la lésion primitive ;
- scintigraphie osseuse (rares localisations secondaires osseuses) ou TEP scan ;
- TDM si os plat ou lésion pelvienne ;
- TDM thoracique à la recherche de métastases pulmonaires.
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel histologique inclut le rhabdomyosarcome, le neuroblastome et les lymphomes ainsi que les métastases osseuses d'autres cancers.
Traitements
La qualité du traitement repose d'abord sur une prise en charge dans un service hautement spécialisé. À tous les stades de la maladie, l'inclusion dans un protocole de recherche permet d'offrir au malade les traitements les plus adaptés. En Europe le protocole Euro-ewing99 reste le protocole de référence de cette maladie.
Le traitement se passe généralement comme suit : d'abord une chimiothérapie pour réduire la taille de la tumeur et des éventuelles métastases, puis une chirurgie de la tumeur et de ses éventuelles métastases. L'analyse au laboratoire de la tumeur permet d'évaluer l'efficacité de la chimiothérapie initiale. C'est un élément très important de la prise en charge. Si la chirurgie n'est pas possible elle peut être remplacée par la radiothérapie. Le traitement est clôturé par une chimiothérapie d'entretien. La nature des produits utilisés dépend de la taille initiale, de la tumeur, de la possibilité d'opérer complètement la tumeur et les métastases et du résultat de la chimiothérapie réalisée avant la chirurgie. Une intensification thérapeutique avec autogreffe peut être nécessaire si la tumeur est très volumineuse au départ ou si elle a peu diminué sous chimiothérapie.
Méthodes thérapeutiques
Chimiothérapies
Les drogues suivantes sont habituellement efficaces dans les sarcomes d'Ewing : vincristine, actinomycine, cyclophosphamide ifosfamide, VP16, adriamycine. Le protocole Euro-ewing compare la toxicité et l'efficacité en entretien de l'ifosfamide et de la cyclophosphamide (VAI versus VAC).
VIDE
- Vincristine 1,5 mg·m-2 J1
- Ifosfamide 2 g·m-2·j-1 J1 J2 J3
- Doxorubicine 20 mg·m-2·j-1 J1 J2 J3
- Étoposide 150 mg·m-2·j-1 J1 J2 J3
VAI
- Vincristine 150 mg·m-2 J1
- Actinomycine 0,75 mg·m-2·j-1 J1 J2
- Ifosfamide 2 g·m-2·j-1 J1 J2
VAC
- Vincristine 1,5 mg·m-2 J1
- Actinomycine 0,75 mg·m-2·j-1 J1 J2
- Cyclophosphamide 1 500 mg·m-2 J1
Intensification Busulfan melphalan
Stratégie thérapeutique
Le groupe Euro-ewing définit une prise en charge standardisée à chaque stade de la maladie pour les sarcomes d'Ewing et les tumeurs primitives neuroectodermiques (PNET), à l'exception des PNET du système nerveux central. Les différentes procédures de prise en charge dépendent du groupe pronostic (défini plus bas). Trois groupes sont définis :
- groupe 1 : tumeur localisée de bon pronostic
- groupe 2 : tumeur localisée de haut risque
- groupe 3 : tumeur métastasée au poumon ou à la plèvre.
Les tumeurs métastatiques ailleurs qu'aux poumons et à la plèvre sont de mauvais pronostic ; il n'existe pas d'essais thérapeutiques pour ce stade.
Tumeur localisée de bon pronostic (groupe 1)
Pronostic
Le pronostic a été amélioré dans les années 1970 par l’apport de la chimiothérapie. La survie à 5 ans est de 60 % pour les tumeurs localisées, alors qu'elle est de 20 % pour les tumeurs métastatiques. La survie après le cancer sans récidive est de 65 à 75 % lorsque la tumeur est traitée avec de la chimiothérapie et éventuellement une exérèse de la tumeur.
Facteurs pronostiques
Pour les sarcomes d'Ewing métastatiques, le principal facteur de mauvais pronostic est la présence de métastases, mises à part celles aux poumons ou à la plèvre. Pour les tumeurs localisées, on définit deux groupes pronostiques en fonction des facteurs suivants :
- importance de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante. C'est le facteur pronostic le plus important. Une bonne réponse à la chimiothérapie première est définie par un résidu tumoral inférieur à 10 %, c’est-à-dire que l'examen anatomopathologique de la tumeur après chimiothérapie montre qu'il subsiste moins de 10 % de cellules cancéreuses dans la tumeur ;
- volume de la tumeur ;
- localisation (tronc ou membre) et l'accessibilité à la chirurgie.
Tumeur localisée de bon pronostic :
- bonne réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante ;
- petit volume (inférieur à 200 ml) mais inopérable, opérée d'emblée ou opérée après radio-chimiothérapie.
Tumeurs localisées de haut risque :
- bonne réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante ;
- tumeur de gros volume (>200 ml) et inopérable, opérée d'emblée ou opérée après radio-chimiothérapie.
