| Spécialité | Génétique médicale |
|---|
| CISP-2 | N85 |
|---|---|
| OMIM | 236100 |
| DiseasesDB | 29610 |
| eMedicine | 409265 |
| MeSH | D016142 |
| GeneReviews | [1] |
L'holoprosencéphalie, holoproencéphalie ou HPE est une malformation congénitale du cerveau. Elle consiste en l'absence de séparation du cerveau primitif ou télencéphale en deux hémisphères et deux ventricules.
Il existe plusieurs types d'holoprosencéphalie en fonction de l'étendue de la malformation. Cette malformation entraîne des anomalies associées au visage plus ou moins importantes. Le retard intellectuel est très souvent présent. Les enfants atteints par les formes les plus sévères ne vivent que quelques mois.
Le cerveau se divise normalement en hémisphères droit et gauche pendant la troisième à la quatrième semaine de grossesse. Pour établir la ligne qui sépare les deux hémisphères (la ligne médiane), l'activité de nombreux gènes doit être étroitement régulée et coordonnée. Ces gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines de signalisation, qui demandent aux cellules du cerveau de former les hémisphères droit et gauche.
Étymologie
Composé à partir du grec ancien ὅλος, hólos (entier, tout) + prosô (en avant, loin de…) + ἐγκέφαλος, enképhalos (cerveau). Le prosencéphale est le cerveau antérieur.
Prévalence
L'holoprosencéphalie est le défaut de cerveau antérieur le plus courant chez l'homme, avec une prévalence de 1: 250 dans les embryons et environ 1: 10 000 chez les nourrissons nés vivants.
Définition
L'holoprosencéphalie (HPE), malformation la plus courante du cerveau antérieur chez l'homme, est une anomalie structurelle du cerveau résultant d'une absence de division du cerveau antérieur ou de sa division incomplète au cours des troisième à quatrième semaines de gestation. Le cerveau antérieur (prosencéphale) se clive incomplètement dans les hémisphères droit et gauche, les structures cérébrales profondes et les bulbes et les voies olfactives et optiques.
Différents type d'holoprosencéphalie
L'holoprosencéphalie est un continuum de malformation.
Holoprosencéphalie alobaire
La plus sévère avec absence totale de clivage cérébral et un ventricule cérébral unique. Les deux ventricules latéraux du cerveau fusionnent en un seul.
Holoprosencéphalie semi-lobaire
Les zones frontales et pariétales du cerveau sont fusionnées. La scissure interhémisphérique est présente uniquement dans la partie postérieure.
Holoprosencéphalie lobaire
Le cerveau est séparé dans la plus grande partie ; seule la partie frontale du cerveau est fusionnée.
Syntéléencéphalie
Il existe une forme d'holoprosencéphalie qui ne siège qu'au milieu de la ligne interhémisphérique, où les lobes frontaux et pariétaux postérieurs ne parviennent pas à se séparer, avec un manque variable de clivage des noyaux gris centraux et des thalamus et une agénésie partielle du corps calleux.
Septopréoptique
La non-séparation est limitée aux régions septale et/ou préoptique ; décrit en petites séries de cas.
Description
Outre l'anomalie du cerveau, le fœtus présente des anomalies de la face souvent en rapport avec le type de l'holoprosencéphalie. Les anomalies du visage sont très communes :
- diminution de la distance inter-orbitaire pouvant aller jusqu'à la cyclopie ;
- division labio-palatine le plus souvent médiane ;
- absence d'un œil ou des deux yeux.
Il arrive parfois qu'aucune malformation ne soit visible sur le visage.
Diagnostic anténatal
- Le diagnostic anténatal est facile en cas d'holoprosencéphalie alobaire ou semi lobaire est fait lors des échographies morphologiques. Le diagnostic est plus difficile en cas d'holoprosencéphalie lobaire. La réalisation d'une imagerie à résonance magnétique permet le diagnostic en cas de doute.
- Une interruption médicale de grossesse est acceptée dans la plupart des holoprosencéphalies.
Causes
Maladie maternelle
- Le diabète maternel multiplie par 200 le risque d'holoprosencéphalie.
Toxiques
- L'éthanol, lorsqu'il est consommé pendant les premiers temps de la grossesse, est un inhibiteur du gène Sonic Hedgehog (SHH), qui a une importance capital dans les premières semaines de développement de l'embryon et pouvant mener à une forme discrète d'holoprosencéphalie.
- Des études récentes montrent la possibilité que les hypolipémiants de la classe des statines peuvent être impliqués dans la survenue d'holoprosencéphalie.
- La cyclopamine issue de Veratrum californicum est également une cause possible de l'holoprosencéphalie si elle est présente lors du développement embryonnaire. On observe également l'apparition d'un œil unique et central. Ce stéroïde végétal agit en bloquant la protéine Smoothened du système de différenciation cellulaire hedgehog.
Maladies chromosomiques
Environ 25 % à 50 % des individus avec HPE ont une anomalie chromosomique. Les anomalies chromosomiques sont non spécifiques tant par le nombre que par l'anomalie structurelle. Ceux avec HPE et un caryotype normal ne peuvent pas être distingués de ceux avec un caryotype anormal sur la base d'une anomalie craniofaciale ou d'un sous-type de HPE en échographie ; cependant, les individus avec HPE à la suite d'une anomalie chromosomique ont souvent d'autres malformations.
Anomalies de nombre
Les anomalies chromosomiques numériques concernées comprennent la trisomie 13, la trisomie 18 et la triploïdie. Une arhinencéphalie est observée chez environ 70 % des personnes atteintes de trisomie 13, dont la prévalence à la naissance est de 1: 5000. Des défauts du corps calleux ont été rapportés avec la trisomie 18.
Anomalies de structure
Des anomalies chromosomiques structurelles associées à l'HPE ont été signalées dans pratiquement tous les chromosomes, mais les plus fréquentes (par ordre décroissant) sont des suppressions ou des duplications impliquant diverses régions des chromosomes 13q, 18p, 7q, 3p, 2p et 21q. Bon nombre de ces régions sont connues pour héberger des gènes associés à la HPE non syndromique autosomique dominante. Il existe une variation phénotypique significative chez les individus présentant une délétion cytogénétique similaire.
Anomalies moléculaires
L'utilisation de puces à ADN est un moyen économique de rechercher les troubles génétiques qui peuvent entraîner cette maladie dans le cadre des holoprosencéphalies non syndromiques.
Maladies génétiques
Syndromique
Responsables de 25 % des holoprosencéphalies. Plus de 25 maladies génétiques comportent une holoprosencéphalie comme caractéristique :
| Transmission autosomique dominante |
|---|
| Syndrome de Pallister-Hall |
| Syndrome de Rubinstein-Taybi |
| Syndrome de Martin |
| Syndrome de Kallmann |
| Syndrome de Steinfeld |
| Syndrome de Hartsfield |
| Transmission autosomique récessive |
|---|
| Pseudo-trisomie 13 |
| Syndrome de Smith-Lemli-Opitz |
| Syndrome de Meckel |
| Syndrome de Gênes |
| Syndrome de Lambotte |
| Syndrome hydrolethalus |
| Avec amélie et fente palatine |
| Transmission diverse ou inconnue |
|---|
| Absence totale d'oreille |
| Absence ou hypoplasie de la mâchoire |
| Dysgénésie caudale |
Non syndromique
Il a été constaté que des mutations dans 11 gènes provoquent une holoprosencéphalie non syndromique. Ces gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines qui sont importantes pour le développement embryonnaire normal, en particulier pour déterminer la forme du cerveau et du visage. Environ 25 pour cent des personnes atteintes d'holoprosencéphalie non syndromique ont une mutation dans l'un de ces quatre gènes : SHH, ZIC2, SIX3 ou TGIF1. Des mutations dans les autres gènes liés à l'holoprosencéphalie non syndromique ne sont trouvées que dans un petit pourcentage de cas. De nombreuses personnes atteintes de cette maladie n'ont pas de mutation génétique identifiée. La cause de cette maladie est inconnue chez ces personnes.
Le cerveau se divise normalement en hémisphères droit et gauche pendant la troisième à la quatrième semaine de grossesse. Pour établir la ligne qui sépare les deux hémisphères (la ligne médiane), l'activité de nombreux gènes doit être étroitement régulée et coordonnée. Ces gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines de signalisation, qui demandent aux cellules du cerveau de former les hémisphères droit et gauche.
Les protéines de signalisation sont également importantes pour la formation des yeux. Au début du développement, les cellules qui se développent dans les yeux forment une structure unique appelée champ oculaire. Cette structure est située au centre de la face en développement. La protéine de signalisation produite à partir du gène SHH provoque la séparation du champ oculaire en deux yeux distincts. Le gène SIX3 est impliqué dans la formation du cristallin de l'œil et du tissu spécialisé à l'arrière de l'œil qui détecte la lumière et la couleur (la rétine).
Les mutations dans les gènes qui provoquent l'holoprosencéphalie non syndromique conduisent à la production de protéines de signalisation anormales ou non fonctionnelles. Sans les bons signaux, les yeux ne se formeront pas normalement et le cerveau ne se séparera pas en deux hémisphères. Le développement d'autres parties du visage est affecté si les yeux ne se déplacent pas dans leur position correcte. Les signes et symptômes de l'holoprosencéphalie non syndromique sont causés par un développement anormal du cerveau et du visage.
Conseil génétique
Le conseil génétique dépend des résultats des investigations médicales réalisées.
Sources
- Site de renseignements sur les maladies rares et les médicaments orphelins
- (en) Site incontournable pour les maladies génétiques
- Holoprosencephaly Overview
