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Merck & Co.
Buprénorphine
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Buprénorphine

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Buprénorphine
Image illustrative de l’article Buprénorphine
Structure de la buprénorphine
Identification
Nom UICPA (2S)-2-[(–)-(5R, 6R, 7R, 14S)-9a-cyclopropylméthyl-4,5-époxy-3-hydroxy-6-méthoxy-6,14-éthanomorphinan-7-yl]-3,3-diméthylbutan-2-ol
No CAS 52485-79-7
NoECHA 100.052.664
No CE 257-950-6
Code ATC N02AE01 N07BC01
Apparence poudre cristalline
blanche à presque blanche
Propriétés chimiques
Formule C29H41NO4  [Isomères]
Masse molaire 467,640 1 ± 0,027 5 g/mol
C 74,48 %, H 8,84 %, N 3 %, O 13,69 %,
pKa 8,31 (25 °C)
Propriétés physiques
T° fusion 209 °C
Solubilité Très peu dans l'eau. 16 mg/ml
Facilement dans l'acétone
Sol dans le méthanol
Difficilement dans le cyclohexane
Précautions
Directive 67/548/EEC
Nocif
Xn
Écotoxicologie
DL50 31 mg·kg-1 (rats, intra-veineuse)
90 mg·kg-1 (souris i.p.)
Données pharmacocinétiques
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 2 à 5 heures

24 à 60 heures par voie sublinguale) (37 heures en moyenne) Dû à l'effet oral indirect (15%-30% biodisponibilité sublinguale, puis passage hépatique (estomac uniquement, destruction à l'entrée de l'intestin grêle) )

Excrétion

bile et urine

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration sublingal, IM, IV, Intranasale
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur narcotique
Mode de consommation

per os, en voie sublinguale, injection intraveineuse

Autres dénominations

Bupré, Bupe

Risque de dépendance Élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La buprénorphine (DCI) est un médicament, agoniste partiel (ou agoniste-antagoniste) morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux µ et k.

Surnommée par les anglophones bupe, cette substance a d'abord été produite comme analgésique dans les années 1980. Le médicament est réglementé. Il a secondairement été utilisé pour le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. En 2005, en France, on comptait 160 000 héroïnomanes dont la moitié suit un traitement de substitution aux opiacés (TSO).

Pharmacologie

buprénorphine
Informations générales
Princeps
  • Butrans (Canada)
  • Suboxone (association b. + naloxone) (Belgique, France, Canada)
  • Subutex (Belgique, France, Suisse, Allemagne, Autriche)
  • Orobupré (France)
  • Temgesic (Belgique, France, Suisse, Allemagne, Autriche)
  • Transtec (Belgique, Suisse, Allemagne, Autriche)
  • Vetergesic (Canada) (forme vétérinaire)
Classe Analgésiques opioïdes, dérivés de l'oripavine, ATC code N02AE01,
Suboxone et Subutex : Médicaments utilisés en cas de dépendance aux opiacés, ATC code N07BC01
Sels chlorhydrate (Suboxone, Subutex, Temgesic)
Laboratoire Grünenthal, Purdue Pharma, RB Pharmaceuticals, Sogeval
Identification
No CAS 52485-79-7
NoECHA 100.052.664
Code ATC N07BC01 et N02AE01
DrugBank 00921
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Formes pharmaceutiques

La buprénorphine existe sous forme de comprimé sublingual, qu'il faut laisser fondre sous la langue. Il existe tout d'abord le Temgesic (dosé à 0,2 mg) principalement utilisé comme antalgique, le Subutex qui existe sous trois dosages différents : 0,4, 2 et 8 mg (utilisé comme traitement substitutif aux opiacés).

La buprénorphine existe également en association avec la naloxone (antagoniste opiacé) sous le nom de Suboxone, utilisée comme traitement substitutif aux opiacés. Il existe deux dosages : 2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg.

La buprénorphine existe depuis 2005 en générique. En 2008, de nouveaux dosages du médicament générique à 1, 4 et 6 mg sont venus enrichir la gamme thérapeutique.

Il existe également des comprimés orodispersibles, commercialisés sous le nom commercial d’Orobupré®, disponibles en 2mg et en 8mg. Contrairement au Subutex® et à ses génériques qui doivent fondre sous la langue, ce médicament se laisse fondre sur la langue en une quinzaine de secondes. La biodisponibilité n’est pas la même, elle serait de 30% plus importante que la forme sublinguale. Même si ces différences de biodisponibilité sont encore mal connues, on estime donc par convention que 1mg de Orobupré® correspond à 1,3mg de Subutex®.

Propriétés

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ : agoniste, c’est-à-dire qu'elle supprime l'effet de manque ; partiel, c’est-à-dire sans inconvénient sur le système respiratoire et la saturation en oxygène (pas de risque théorique de dépression respiratoire dû à une surdose). La buprénorphine est aussi un antagoniste sur les récepteurs κ et δ, d'où la survenue d'un état de manque si elle est associée à un opiacé classique.

Pharmacocinétique

Absorbée en 8 min, pic plasmatique à 90 min. Demi-vie courte : 2 à 5 heures. Mais du fait de sa forte fixation aux récepteurs μ et de sa lente dissociation, l'effet pharmacologique d'une prise s'étend à plus de 24 heures. Attention à l'absence de 1er passage hépatique si absorbée autrement que par voie sublinguale. En effet, la pratique de l'injection augmente les risques de dépendance, de surdose potentielle, et de réactions locales (infection, inflammation, détérioration des tissus vasculaires, etc.)

Effets secondaires

Les effets secondaires dépendent du seuil de tolérance, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale. Les manifestations le plus fréquemment observées sont :

La buprénorphine est incriminée dans l'aggravation des douleurs liées à la pancréatite aiguë du fait de son effet antagoniste morphinique qui entre en compétition avec la morphine et l'endorphine physiologique, notamment si un tableau de cytolyse est associé, en plus de l'aggravation des troubles du système respiratoire (rare).

Risques de décès si association avec l'alcool et/ou des benzodiazépines. Risques de syndrome de sevrage si prise après un agoniste complet (héroïne, méthadone). Tolérance sur l'effet antalgique donc inefficacité des antalgiques opiacés mineurs.

En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, la probabilité de présence d’abcès ou de gonflements des mains ou des avant-bras est deux fois plus élevée que chez les usagers s’injectant d'autres produits. Outre les abcès et les œdèmes aux points d'injection, les autres risques sont : transmission d'agents pathogènes (hépatites, HIV), thromboses veineuses, ulcères nécrosants.

Usages thérapeutiques

Traitement de la douleur

La buprénorphine (Temgésic) est une alternative aux traitements de la douleur lorsque les antalgiques de niveau I et II se révèlent inefficaces. Ce type de traitement est à proscrire chez les personnes opio-dépendantes en raison de leur inefficacité, d'une part, et du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage, d'autre part.

Substitution à l'héroïne

La buprénorphine haut dosage (Subutex) est un substitut de synthèse aux opiacés ; elle supprime la plupart des symptômes liés au sevrage de l'héroïne et n'a pas, ou peu, d'effet psychotrope. Ce type de traitement permet de rompre avec le « milieu de la drogue » en remplaçant l'héroïne par le substitut puis en diminuant progressivement les doses sous surveillance médicale jusqu'à arrêt total.

Cette diminution progressive n'est d'ailleurs pas une fin en soi ni forcément souhaitable (exemple des patients présentant une comorbidité, par exemple un double diagnostic : trouble addictif + pathologie psychiatrique) ; pour certaines personnes, la substitution est de durée indéfinie, voire à vie.

L'âge, la précarité, le manque de soutien social et un accès aux soins partiel (défaut d'affiliation à la sécurité sociale ou à une mutuelle, non-connaissance préalable du médecin prescripteur) sont significativement associés à des ruptures précoces de traitement.

Les limites de ce traitement se rencontrent principalement dans les cas de longues addictions avec injections : on utilise alors la méthadone qui permet rarement un arrêt définitif mais évite les risques sanitaires liés à la consommation d'un produit illicite.

Indications possibles

Potentiel antidépresseur de la buprénorphine

Des essais cliniques effectués à la Harvard Medical School au milieu des années 1990 ont montré qu'une majorité de dépressifs unipolaires non psychotiques avec une dépression réfractaire aux antidépresseurs classiques et à l'électroconvulsivothérapie pouvaient être soignés avec succès avec la buprénorphine. La dépression clinique ne fait pas partie des utilisations approuvées des opioïdes, mais des médecins commencent à en réaliser le potentiel antidépresseur lorsque le patient ne tolère pas ou est résistant aux antidépresseurs conventionnels.

Les douleurs mentales et physiques sont régulées par des processus chimiques similaires dans le cerveau. La dépression est souvent accompagnée de symptômes douloureux. Des opiacés (endorphines, enképhalines) régulent la perception de la douleur dans l'organisme. Dans le cerveau, ils régulent l'humeur et le comportement, diminuant tant la perception de douleur que les symptômes dépressifs. Même un agoniste partiel des récepteurs Mu (µ) aux opioïdes (comme la buprénorphine) libère de la sérotonine et de la dopamine dans le cerveau, mais cependant moins que des agonistes complets. La légère libération de sérotonine et de dopamine peuvent aussi contribuer à l'effet antidépresseur de la buprénorphine, particulièrement chez les patients ayant un déséquilibre mental.

La buprénorphine comme la méthadone pourraient entraîner la baisse du taux de cortisol, l'une des principales hormones responsables de l'anxiété, dans le système nerveux. Concernant la dépression, le Dr Tenore fait part de ses observations quant à l'efficacité de ces deux molécules face aux épisodes dépressifs graves, qu'il juge supérieure à celle de molécules antidépresseurs tels que la fluoxétine ou l'amitriptyline. Il explique cette action grâce au potentiel de régulation de la buprénorphine et la méthadone sur les hormones telles que la sérotonine, de la dopamine et des catécholamines, tout comme le font les antidépresseurs ISRS, auxquels il les compare.

Usage détourné

Par usage détourné, il faut entendre toute utilisation de buprénorphine qui n'entre pas dans un programme de substitution dans un cadre thérapeutique.

La situation en France

En 2003, il s'agit de l'opiacé le plus consommé par les toxicomanes et, depuis 2001, il est apparu une population de primo-consommateurs de Subutex (usagers qui consomment de la buprénorphine sans avoir consommé d'autres opiacés auparavant et qui sont susceptibles de passer à l'héroïne par la suite). Cette population se composerait principalement de jeunes très précarisés, plus ou moins en situation d’errance et de personnes issues des pays d’Europe de l’Est. Les modes de consommation sont multiples : 63 % par voie orale, 46 % par injection et 24 % par inhalation (l'utilisation de plusieurs modes de consommation pour la même personne étant fréquente, le total dépasse 100 %).

Le produit utilisé pour un usage détourné s'obtient par prescription (22 %) et par le marché noir (53 %). Début 2006, Didier Jayle, le président de la Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie propose le classement du Subutex sur la liste des stupéfiants afin de lutter contre ce phénomène : « Nos voisins européens envient nos statistiques mais aujourd'hui les trafics menacent le système. L'État français risque de devenir le dealer européen du Subutex. » Cette proposition vivement contestée par les acteurs de la réduction des risques ne sera pas appliquée.

Début , à l'île Maurice — pays où le Subutex est considéré comme une drogue — est arrêté un steward français d'Air France, en possession de 51 863 comprimés de ce médicament pour une valeur de 1,2 million d'euros, ce qui relance la polémique en France. L'enquête aboutit rapidement à la mise en examen de 24 personnes impliquées dans ce trafic, dont six médecins et douze pharmaciens.

Association avec la naloxone

La Suboxone est le nom d'une association (rapport 4/1) entre un agoniste partiel opiacé, le chlorhydrate de buprénorphine (Subutex), et un antagoniste des récepteurs aux opiacés le chlorhydrate de naloxone (Narcan). Administrée par voie sublinguale, la naloxone n'est quasiment pas absorbée et ne passe donc pas dans la circulation générale, ainsi, elle ne modifie pas les propriétés pharmacologiques de la buprénorphine. Administrée par voie intra-veineuse ou intra-nasale, la naloxone antagonise les effets de la buprénorphine, produisant un effet de manque. L'indication de ce traitement, reposant sur des arguments pharmacologiques, est la dissuasion des injections intraveineuses de buprénorphine (usage détourné de la buprénorphine).

Bien que la naloxone sublinguale ne diminue pas l'efficacité de la buprénorphine, il existe encore des inconnues sur l'intérêt de ce traitement[source insuffisante] :

  • aucune étude n'a évalué l'association buprénorphine + naloxone versus méthadone ;
  • le mésusage par voie intraveineuse de l'association naloxone + buprénorphine a été peu étudié[source insuffisante] ;
  • il n'existe pas d'étude sur le passage d'un traitement par buprénorphine seule à l'association buprénorphine + naloxone versus poursuite de la buprénorphine seule. Une étude rétrospective finlandaise (RC050175) a montré qu'on retrouvait des injections de suboxone chaque semaine chez environ 10 % des patients injecteurs de buprénorphine passés sous Suboxone.

La Suboxone a une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe.

Elle fait l'objet de vives controverses[Lesquelles ?] de la part des acteurs des diverses et principales associations de réduction des risques en France. En effet, selon eux[Qui ?], la Suboxone priverait les patients d'une médication qui a déjà fait ses preuves (le Subutex) et qui bénéficie déjà de la confiance de ceux-ci. Malgré la question de l'injection du Subutex, qui serait fréquente pour beaucoup d'anciens toxicomanes substitués à ce traitement ainsi qu'à ceux qui en détournent l'usage, les associations de réduction des risques arguent le fait que l'usage de la Suboxone pourrait aggraver ce problème en poussant les utilisateurs à multiplier les injections, aux effets destructeurs, à la recherche d'effets qui n'apparaîtraient pas[réf. souhaitée].

Selon plusieurs études australiennes et finlandaises[réf. nécessaire], la Suboxone aurait également déjà fait son apparition au sein du marché parallèle, tandis que l'un des buts premiers de cette substance était d'en empêcher la vente illégale du fait de l'impossibilité supposée de la détourner.

Société et culture

Régulation

L’Europe

Dans l'Union européenne, Subutex et Suboxone, des préparations de comprimés sublinguaux à forte dose de buprénorphine, ont été approuvés pour le traitement des troubles liés à l'usage d'opioïdes en septembre 2006. Aux Pays-Bas, la buprénorphine est une drogue de la liste II de la loi sur l'opium, bien que des règles et directives spéciales s'appliquent à sa prescription et à sa dispense.

Usage vétérinaire

La buprénorphine est également utilisée comme analgésique postopératoire chez les chiens et les chats. Également utilisée pour potentialiser les effets sédatifs des agents ayant une action centrale chez les chiens (Vetergesic Multidosis 0,3 mg/1 ml, solution injectable).

Voir aussi

Article connexe

Liens externes



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